訂書肽（Stapledpeptides）合(he)成策(ce)略是近年(nian)來(lai)獲(huo)得廣泛(fan)關(guan)註的壹類(lei)多(duo)肽(tai)修(xiu)飾新技術，該策(ce)略通過在(zai)多(duo)肽骨(gu)架上引(yin)入(ru)不(bu)同(tong)的(de)官能團，來(lai)達到(dao)獲(huo)得穩定(ding)性(xing)強、細(xi)胞(bao)通透性(xing)好(hao)的多(duo)肽(tai)模(mo)擬物。該策(ce)略已在壹些(xie)胞(bao)內PPIs的(de)調控(kong)方面(mian)都(dou)展(zhan)示了很好(hao)的潛(qian)力(li)。其中(zhong)，Verdine等(deng)人(ren)發(fa)展(zhan)了在(zai)多肽序(xu)列中(zhong)i,i+3或i,i+4或i,i+7位(wei)置引(yin)入(ru)不(bu)同(tong)長度側(ce)鏈(lian)帶有α-甲基的非天然氨基酸(suan)通過烯烴復(fu)分解反應(ying)（RCM反應(ying)）來(lai)合(he)成訂(ding)書肽的方法。這(zhe)種(zhong)新(xin)的(de)含(han)有α-甲基非天然氨基酸(suan)的引(yin)入(ru)的(de)訂(ding)書肽策(ce)略能夠有效(xiao)地提高(gao)多肽(tai)的(de)螺旋(xuan)性(xing)、穩定(ding)性(xing)和細(xi)胞(bao)通透性(xing)，從而(er)成功(gong)實(shi)現(xian)多(duo)肽體(ti)外(wai)及(ji)體(ti)內對(dui)胞(bao)內靶(ba)標(biao)的(de)調(tiao)控(kong)。本(ben)公司擁(yong)有多(duo)種不(bu)同(tong)類(lei)型(xing)的(de)訂(ding)書肽合(he)成相(xiang)關技術，曾(zeng)為國內多(duo)所(suo)高(gao)校(xiao)公司(si)合(he)成近千條訂書肽。
α-螺旋是蛋(dan)白(bai)二級(ji)結構*常見(jian)的(de)壹種，將(jiang)其用(yong)於藥物研(yan)發(fa)受到(dao)了大(da)量(liang)關(guan)註。多肽(tai)的不(bu)穩定(ding)構象(xiang)導致(zhi)易被(bei)酶水(shui)解以及(ji)生(sheng)物(wu)利(li)用(yong)率低(di)，這(zhe)些(xie)都可(ke)以通(tong)過α-螺(luo)旋(xuan)結構構象(xiang)的穩定(ding)化(hua)來(lai)解決。Hydrocarbon stapled peptides是在(zai)特定(ding)位點(dian)引(yin)入(ru)化(hua)學(xue)交聯(lian)的(de)壹種全烴化(hua)裝(zhuang)訂，將(jiang)迷(mi)妳(ni)蛋(dan)白(bai)鎖定(ding)在他(ta)們(men)的生(sheng)物活性(xing)的α-螺旋(xuan)構象(xiang)中。多(duo)肽(tai)裝(zhuang)訂的理(li)念(nian)是用(yong)於克服兩大(da)類(lei)治療(liao)試(shi)劑的靶(ba)向(xiang)細(xi)胞(bao)內蛋(dan)白(bai)相(xiang)互作用(yong)的(de)局限性(xing)：小分子和(he)蛋(dan)白(bai)生(sheng)物制劑。作為壹類(lei)新(xin)興的下(xia)壹代藥物，Stapled Peptide應該具備易於合(he)成和(he)容(rong)易進(jin)入細(xi)胞(bao)的能力(li)，以及(ji)能夠多靶(ba)標(biao)識(shi)別的生(sheng)物(wu)活性(xing)。
有兩種構象(xiang)化(hua)策(ce)略用(yong)於引(yin)入(ru)和(he)穩定(ding)α-螺旋(xuan)結構，即α雙(shuang)取(qu)代（甲基化(hua)螺(luo)旋骨(gu)架）和巨環橋(qiao)形成(cheng)（約(yue)束構象(xiang)）。在多(duo)肽(tai)內裝(zhuang)訂從(cong)而(er)使兩個合(he)適的空(kong)隔合(he)並(bing)：α-甲基化(hua)，α-alkenylglycine殘(can)基，有確(que)定(ding)的立(li)體(ti)化(hua)學(xue)構象(xiang)和烯烴鏈(lian)長度，然後(hou)在(zai)樹脂上進行釕(liao)介導(dao)的(de)烯烴復(fu)分解反應(ying)，從(cong)樹脂(zhi)上切割(ge)並(bing)去保護(hu)後(hou)便(bian)可(ke)產(chan)生Stapled Peptide。下(xia)圖顯(xian)示了在(zai)多肽中產(chan)生穩定(ding)α-螺旋(xuan)的(de)三(san)種不(bu)同(tong)的(de)全烴裝(zhuang)訂(ding)類(lei)型(xing)。α-甲基化(hua)和(he)α-alkenylglycine用(yong)於每壹種(zhong)Stapled Peptide的(de)生成(cheng)，通常命名(ming)為XY，X表(biao)示在烯基側(ce)鏈(lian)中a-carbon的空(kong)間化(hua)學(xue)位(wei)置（Cahn-Ingold-Prelog命(ming)名(ming)），Y表(biao)示長度。在固相(xiang)多(duo)肽合(he)成的(de)過程中(zhong)，α-甲基化(hua)，α-alkenylglycine交聯(lian)氨(an)基酸(suan)並(bing)入了合(he)適的的(de)位置。i， iStapled Peptide在(zai)i和i+3位(wei)置反別需要(yao)壹單(dan)位的R5和S5. i，i+4 Stapled Peptide需要(yao)兩單位(wei)的S5並(bing)入在對應的i和(he)i+4位置。i，i+7 Stapled Peptide在(zai)i位置需要(yao)壹單(dan)位R8，i+7位置需要(yao)壹單(dan)位S5。用(yong)Grubbs I催(cui)化(hua)樹(shu)脂連(lian)接(jie)多肽(tai)發(fa)生(sheng)烯烴復(fu)分解反應(ying)，在(zai)2個非(fei)天然氨基酸(suan)之間發(fa)生(sheng)交聯(lian)，從(cong)而(er)產(chan)生固定(ding)α-螺旋(xuan)構象(xiang)的Stapled Peptide。
Click Chemistry合(he)成Stapled Peptide
“Click”反應(ying)（銅(tong)催化(hua)1,3-偶(ou)極環加成(cheng)反應(ying)）高(gao)效(xiao)且(qie)反應(ying)條件溫(wen)和(he)，加之必需非天(tian)然氨基酸(suan)容(rong)易
合(he)成使(shi)得single triazole-stapled peptides容(rong)易合(he)成。例(li)如(ru)，L-Nle(εN3) 和(he) D-Pra (D- Propargylalanine)在(zai)i和i+4位置交聯(lian)可(ke)用(yong)於產(chan)生single triazole-stapled peptides。
Stapled Peptide修(xiu)飾
典型的Stapled Peptide修(xiu)飾有兩類(lei)：熒(ying)光標(biao)記和親和(he)標簽(qian)。兩種*常用(yong)的(de)添加到(dao)Stapled Peptide N末(mo)端(duan)的(de)基團是熒(ying)光素和生物素，熒光素用(yong)於研(yan)究(jiu)細(xi)胞(bao)吸收和生物物理(li)性(xing)質檢(jian)測(ce)，生物(wu)素用(yong)於生理性(xing)質和體(ti)外(wai)靶(ba)向(xiang)作(zuo)用(yong)評(ping)估(gu)。這(zhe)些(xie)修飾通常需要(yao)壹個(ge)彈(dan)性(xing)的分子間隔以分隔Stapled Peptide核心(xin)和修(xiu)飾基團。
N-乙酰化(hua)
交聯(lian)點(dian)（β-丙氨酸(suan)，迷(mi)妳(ni)-PEG 等(deng)）
熒光標(biao)記（FITC，5-FAM等(deng)）
裝訂(ding)在藥物設計中(zhong)的(de)重要(yao)性(xing)：
引(yin)入(ru)烴裝(zhuang)訂(ding)可(ke)以產(chan)生高(gao)水(shui)平的α-螺旋，能增(zeng)加5-5000倍的(de)靶(ba)親和(he)力(li)，保護(hu)其不(bu)被(bei)酶降(jiang)解，提高(gao)細(xi)胞(bao)滲(shen)透能力(li)通過細(xi)胞(bao)內吞(tun)囊(nang)泡進(jin)入(ru)，延長體(ti)內半(ban)衰期(qi)，在(zai)培(pei)養細(xi)胞(bao)內特(te)異性(xing)阻止(zhi)蛋(dan)白(bai)蛋(dan)白(bai)相(xiang)互作用(yong)。
更好(hao)的靶(ba)親和(he)力(li)
難(nan)被講(jiang)解，增(zeng)加血清半衰(shuai)期(qi)
通(tong)過內吞(tun)囊(nang)泡運(yun)輸進入(ru)細(xi)胞(bao)
阻止(zhi)蛋(dan)白(bai)蛋(dan)白(bai)相(xiang)互作用(yong)
無免(mian)疫原(yuan)性(xing)
可(ke)行的藥(yao)物(wu)動(dong)力(li)和體(ti)內穩定(ding)性(xing)
有研(yan)究(jiu)證(zheng)明Stapled Peptide可(ke)靶(ba)向(xiang)多(duo)種(zhong)癌癥(zheng)、糖尿(niao)病(bing)、HIV、動(dong)脈粥(zhou)樣硬化(hua)等(deng)疾病(bing)相(xiang)關(guan)蛋(dan)白(bai)，這(zhe)些(xie)蛋(dan)白(bai)包(bao)括像(xiang)：BCL-2, BCL-XL, BAX, MCL-1, 葡(pu)萄糖激(ji)酶(mei), hDM2, hDMX, NOTCH/CSL, HIV-1 衣殼, HIV-1 gp41, ABCA1 和(he)雌激(ji)素受體(ti)。
設(she)計和合(he)成Stapled Peptide推(tui)薦文(wen)獻：
Design and Structure of Stapled Peptides Binding to Estrogen Receptors
J. Am. Chem. Soc., 2011, 133 (25), pp 9696–9699
這(zhe)篇(pian)文(wen)章描述(shu)了設(she)計壹系列結合(he)到(dao)雌激(ji)素受體(ti)的(de)共激活肽結合(he)位點(dian)的新Stapled Peptide。這(zhe)個(ge)設(she)計(ji)使(shi)用(yong)了許(xu)多生物物理技術，包(bao)括受體(ti)-Stapled Peptide化(hua)合(he)物晶體(ti)結構分析，這(zhe)篇(pian)文(wen)章詳細(xi)地描述(shu)了分子間反應(ying)，揭(jie)示了all-hydrocarbon staples調(tiao)節分子識(shi)別。這(zhe)些(xie)研(yan)究(jiu)發(fa)現(xian)揭(jie)示了壹(yi)般(ban)怎(zen)樣設計(ji)Stapled Peptide
SYNTHBIO 是致(zhi)力(li)於從事生(sheng)命(ming)科學(xue)研(yan)究(jiu)和(he)提供高(gao)質量(liang)的(de)生物(wu)技術外(wai)包(bao)服務(wu)公司(si)（CRO），主(zhu)營(ying)多(duo)肽及(ji)小(xiao)分子等(deng)化(hua)合(he)物定(ding)制合(he)成，同(tong)時(shi)還擁有自(zi)己開(kai)發(fa)的(de)細(xi)胞(bao)株、菌株等(deng)產(chan)品，並(bing)承接(jie)相關(guan)的技術服(fu)務(wu)以及(ji)品(pin)牌（細(xi)胞(bao)、菌株、抗體(ti)、耗(hao)材、儀器）產(chan)品。
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天(tian)地合(he)氣(qi)，萬物自(zi)生(sheng)。
